Школа выживания в тимусе или Как подготовить идеального киллера; Моя наука

Вопрос 17. Т-клеточная система иммунитета: происхождение, дифференцировка Т-лимфоцитов в тимусе.

Т-система иммунитета включает тимус как центральный орган системы, различные субпопуляции Т-клеток , группу цитокинов , продуцируемых Т-клетками.

Основной вопрос, связанный с данной системой, касается изучения роли тимуса в формировании клоноспецифических Т-лимфоцитов, относящихся к разным субпопуляциям.

Путь дифференцировки тимоцитов от пре-Т-клеток костного мозга начинается в субкапсулярной зоне органа. Клетки, вступающие в процесс развития, не имеют основных маркеров дифференцировки: корецепторов CD4 и CD8 и Т-клеточного антигераспознающего рецептора (ТКР) . Такие тимоциты определяют как двойные негативы . Под влиянием эпителиальных клеток-кормилиц субкапсулярной зоны происходит накопление тимоцитов с умеренной экспрессией CD4 и CD8. Начинается синтез бета-цепи ТКР и последующая экспрессия этого полипептида на клеточной поверхности. Фенотип таких клеток — CD4+-CD8+-бетаТКР+-. Дальнейшее развитие тимоцитов происходит в коре. Здесь под влиянием эпителиальных клеток усиливается экспрессия корецепторов; ТКР представлен полностью сформированной молекулой, хотя его количество на клеточной поверхности умеренно. Основной фенотип клеток коры — CD4+CD8+альфа-бетаТКР+-. Тимоциты этой стадии развития получили название двойных позитивов .

В корковой зоне происходит одно из основных событий — положительная селекция клеток на способность узнавать собственные молекулы I или II классов МНС . В процессе селекции отбираются клоны, чьи рецепторы конформационно соответствуют молекулам I или II классов. При распознавании молекул I класса дифференцировка направляется в сторону формированияцитотоксических T-клеток ; при распознавании молекул II класса — в сторону T-хелперы . На клеточной поверхности экспрессируется только один из двух корецепторов: CD4 — на поверхности Т-хелперов и CD8 — на поверхности Т-киллеров . Дифференцировка на субпопуляции сопровождается еще одним крайне важным событием для функционирования системы — отрицательной селекцией. Из популяции тимоцитов через процесс апоптозаудаляются клетки, способные реагировать с аутоантигенами, комплексированными с собственными молекулами МНС. Незначительное количество прошедших жесткие условия положительного и отрицательного отбора клеток мигрируют на периферию.

Выжившие клетки относят к категории наивных Т-лимфоцитов , т.е. таких клеток, которые еще не вступали в процесс распознавания чужеродных антигенов. В их заселении периферических лифоидных органов и тканей принимают участие адгезивные молекулы клеточной поверхности, экспрессирующиеся как на Т-лимфоцитах, так и на эндотелии кровеносных сосудов, пронизывающих лимфоидные образования. В результате лиганд-рецепторных взаимодействий наивные Т-клетки проникают в паренхиму органа.

К Т-системе иммунитета относится также группа цитокинов , продуцируемых клетками этой системы. Их иммунорегуляторное действие начинает проявлятся в основном при антигенной или митогенной стимуляции и носит разнонаправленный характер в зависимости от иммунологической ситуации и типов клеток, принимающих участие в иммунном реагировании.

Весь путь доантигенного развития Т-системы иммунитета создает потенциал для возможной в будущем встречи организма с различным антигенночужеродным материалом.

19 вопрос. Все типы лейкоцитов происходят из самоподдерживающейся популяции единой костномозговой полипотентной стволовой кроветворной клетки. В-лимфоциты весь цикл дифференцировки до зрелых В-лимфоцитов проходят в костном мозге. Миграция по организму проходит с током крови.

Система В-лимфоцитов человека: – происхождение, дифференцировка В-лимфоцитов в костном мозге; миграция, круговорот и распределение В-лимфоцитов в организме.
Предшественники B-лимфоцитов обнаружены в островках гемопоэтической ткани эмбриональной печени на 8 -9-й неделе беременности у человека и на 14-й день у мыши. Затем образование B-клеток в печени постепенно прекращается и всю оставшуюся жизнь происходит только в костном мозге .
Весь путь развития В-лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки до плазмоцита включает несколько этапов, каждый из которых характеризуется своим клеточным типом. Всего вычленено 7 таких типов:
1) стволовая кроветворная (гемопоэтическая) клетка — общий предшественник для всехростков дифференцировки лимфомиелопоэза;
2) общий лимфоидный предшественник B-клеток и T-клеток для B- и T-клеточного пути развития — наиболее ранняя лимфоидная клетка, для которой еще не определилось одно из двух направлений развития;
3а) ранняя про-В-клетка — ближайший потомок предыдущего клеточного типа и предшественник последующих, продвинутых в дифференцировке клеточных типов (приставка «про» от англ. progenitor);
3б) поздняя про-В-клетка ;
4) пре-В-клетка — клеточный тип, окончательно вышедший на В-клеточный путь развития (приставка «пре» от англ. precursor);
5) незрелая В-клетка — завершающая костномозговое развитие клеточная форма, которая активно экспрессирует поверхностный иммуноглобулин и находится в стадии отбора на способность взаимодействовать с собственными антигенами;
6) зрелая В-клетка — клеточный тип периферии, способный взаимодействовать только с чужеродными антигенами;
7) плазматическая клетка (плазмоцит) — эффекторная, антителопродуцирующая клеточная форма, которая образуется из зрелой В-клетки после ее контакта с антигеном.

Читайте также:  Уреаплазма симптомы, лечение и профилактика уреаплазмы у женщин и мужчин

Анализ распределения в организме человека В-лимфоцитов показал, что в вилочковой железе доля этих клеток — 0.2 %, в грудном лимфатическом протоке — 15 %, в лимфатических узлах — 25 %, в периферической крови — 30%, в селезенке — 40%, в костном мозгу — 40 %, в пейеровых бляшках — 55 %.

Вопрос 20. Насыщенность иммуноглобулинов чаще всего определяют нефелометрически или турбидиметрически. Но для контроля продукции и секреции иммуноглобулинов В-клетками эти методы недостаточно чувствительны. Например, при определении культуры лимфоцитов с целью дифференциального диагноза первичных иммунодефицитов или оценки тяжести вторичных иммунодефицитов, связанных с низким уровнем антител.

Для диагностики высокую чувствительность имеет иммуноферментный метод, который является самым точным и быстрым методом определения анализа. При этом используется автоматические закрытые ферментные системы.

Среди 5 классов иммуноглобулинов (IgG , IgA , IgM , IgD и IgE) со средней скоростью синтеза 30 мг/кг веса тела самую высокую концентрацию имеет человеческий иммуноглобулин G (IgG). Время полужизни колеблется между 9 днями для IgG 3 до 21 дня для IgG 1,2 и 4. Благодаря тому что иммуноглобулин G имеет небольшую молекулярную массу, около 150 kD, он может свободно распространяться из сосудистого русла во внесосудистое пространство.

Молекулы иммунных комплексов (ИК), в зависимости от субкласса иммуноглобулина G, связывают комплемент с различной силой. ИК связываются Fc -фрагментом с рецепторами на макрофагах, гранулоцитах, лимфоцитах и мастоцитах, обладают свойствами агглютинации и преципитации и запускают реакции, приводящие к лизису и фагоцитозу.

Во время беременности фетоплацентарный барьер способен пропускать материнский иммуноглобулина G. Концентрация фетального IgG достигает 10% от взрослых значений к 20-й неделе беременности. Однако его насыщенность к 22-28 неделе стремительно увеличивается.

Уровень иммуноглобулина G у матери аналогичен его концентрации у новорожденных. После снижения уровня материнского IgG падает количество антител. Однако потом последовательно растет за счет синтеза, который происходит в организме ребенка. Высокий риск инфекции возникает именно в период, когда снижается концентрация материнских антител. К годовалому возрасту уровень иммуноглобулина G у ребенка достигает 7-8 г/л.

Пентамерную структуру имеет человеческий иммуноглобулин M (IgM), масса которого достигает 971 kD. Образуются лимфоцитами, которые соединяются со средней скоростью синтеза 6.7 мг/кг веса тела и временем полужизни 5 дней. Из-за высокой молекулярной массы их количество во внутрисосудистом пространстве достигает уровня 75-80%. Наиболее старым классом иммуноглобулинов являются филогенетические молекулы иммуноглобулин M. Он обладает свойствами полиреактивности и синтезируется как первичный ответ В-клеток на антигенный стимул. В онтогенезе мономер IgM появляется как первый В-клеточный рецептор (sIgM).

Молекулы иммуноглобулин M связывают комплемент эффективнее, чем иммуноглобулина G. При этом они обладают свойствами агглютинации и преципитации и значительно усиливают фагоцитоз. Только к 20-й неделе беременности фетальный иммуноглобулин M проявляется в организме. В том случае, если его концентрация в пуповинной крови превышает 0.2 г/л, то это говорит о внутриутробном инфицировании.

Насыщенность фетального IgM у новорожденных достигает уровня 105 от взрослого значения и начинает расти только на 2-м году жизни.

Читайте также:  Вакансия Врач-дерматолог косметолог (м

Иммуноглобулин А (IgA) находится в организме человека чаще всего в виде мономера (85-90%). Его молекулярная масса равна 160 kD.

В димерной или полимерной молекуле иммуноглобулина А дополнительно содержится J-цепь. Именно внутри сосудов содержится около 40% IgA. Плазматическими клетками ежедневно синтезируется около 60 мг/кг веса тела иммуноглобулина А. Время полужизни — 5.4 — 5.9 дней. IgA пресекает вирусные антигены и бактериальные токсины. В агрегированном виде может активировать комплемент через альтернативный путь.

IgA – основной иммуноглобулин в биологических секретах. Секреторный иммуноглобулин А находится почти исключительно в виде димера, содержащего секреторный компонент в виде гликопротеина с молекулярной массой 70 kD. Он выполняет защитную функцию на слизистых оболочках. При этом плацентарный барьер непроницаем для иммуноглобулина А, значит, он отсутствует в фетальной крови. Сывороточные концентрации IgA у детей доходит до взрослого уровня только к 12-летнему возрасту.

Вопрос 21. Антитела — иммуноглобулины, продуцируемые В-лимфоцитами (плазматическими клетками). Мономеры иммуноглобулинов состоят из двух тяжелых (Н-цепи) и двух легких (L-цепи) полипептидных цепей, связанных дисульфидной связью. Эти цепи имеют константные (С) и вариабельные (V) участки. Папаин расщепляет молекулу иммуноглобулина на два одинаковых антигенсвязывающих фрагмента — Fab (Fragment anligen binding) и Fc (Fragmenl crislalhzable). По типу тяжелой цепи различают 5 классов иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.

Активный центр антител — антигенсвязывающий участок Fab-фрагмента иммуноглобулина, образованный гипервариабельными участками Н- и L-цепей, связывает эпитопы антигена. В активном центре имеются специфичные комплементарные участки к определенным антигенным эпитопам Fc-фрагмент может связывать комплемент, взаимодействует с мембранами клеток и участвует в переносе IgG через плаценту.

Домены антител — компактные структуры, скрепленные дисульфидной связью. Так, в IgG различают: V-домены легких (VL) и тяжелых (VH) цепей антитела, расположенные в N-концевои части Fab-фрагмента; С-домены константных участков легких цепей (СL) ; С-домены константных участков тяжелых цепей (СH1, СH2, СH3). Комплементсвязывающий участок находится в СH2-домене.

Последнее изменение этой страницы: 2017-02-10; Нарушение авторского права страницы

Развитие Т-лимфоцитов в тимусе

Развитие Т-клеток в тимусе происходит под непосредственным влиянием и в результате прямых контактов тимоцитов со стромальными эпителиоцитами, клетками-кормилицами, макрофагами тимуса, а также под влиянием гормонов тимуса (α1-,β1-,β4-тимозина, тимопоэтина, тимического гуморального фактора (м.м 3220), тимостимулина (м.м 12000). Под влиянием гормонов тимуса протекают процессы пролиферации и дифференцировки тимоцитов. В тимусе Т-клетки в процессе своего развития приобретают способность распознавать антиген в контексте с молекулами ГКГ и толерантность к собственным тканевым антигенам. Морфогенез Т-лимфоцитов в тимусе приведен на рисунке.

Наиболее ранней Т-клеткой, появляющейся в тимусе, является протимоцит, который формируется в органе из пре-Т-лимфоцита, мигрировавшего сюда из костного мозга. Протимоциты заселяют кортикальную зону тимуса. Эти клетки характеризуются наличием в их цитоплазме терминальной нуклеотидилтрансферазы (TdT) (ДНК-полимеразы), обеспечивающей встраивание дополнительных нуклеотидов в сегменты ДНК, кодирующие вариабельные участки Т-клеточного рецептора. Созревающие кортикальные тимоциты вначале экспрессируют маркер CD-1, специфичный только для тимоцитов коркового слоя, затем – постоянный маркер зрелых Т-клеток CD2. Далее, по мере созревания, тимоциты экспрессируют маркер, специфичный для клеток воспаления /хелперов – CD4 и маркер, специфичный для цитотоксических клеток– CD8. Затем клетки начинают экспрессировать Т-клеточный рецептор (ТКР), соединенный с комплексом Т3 (CD3). После перемещения клеток из коркового вещества тимуса в мозговое вещество часть клеток экспрессирует молекулы только CD4, а другая часть клеток – только CD8. В итоге происходит разделение всей популяции тимоцитов на 2 фенотипа: клетки, экспрессирующие маркеры CD4, и клетки, экспрессирующие маркеры CD8. Таким образом, появляется два типа клеток: один, имеющий фенотип CD2 + , ТКР + , CD3 + , CD4 + , обладающий индукторными-хелперными свойствами, и второй, имеющий фенотип CD2 + , TKP + , CD3 + , CD8 + , обладающий цитотоксическими свойствами. Вопрос о формировании в тимусе отдельной линии клеток – Т-супрессоров, обладающих собственными фенотипическими маркерами, до сих пор остается открытым.

Читайте также:  Формирование миропонимания и нравственной жизненной позиции у воспитанников

Антигены главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) па Т-клетках экспрессируются, начиная со стадии протимоцита. В процессе появления Т-клеток со специфическими свойствами (клеток индукторов/хелперов и цитотоксических клеток) тимоциты теряют маркеры TdT и CD1, которые содержат только незрелые Т-клетки – тимоциты коркового слоя тимуса.

Маркеры, появляющиеся в процессе дифференцировки лимфоцитов, получили название дифференцировочных маркеров (CD) (cluster of differentiation) или дифференцировочных антигенов.

По мере созревания Т-клеток в тимусе они приобретают рецепторы к митогенам и способность отвечать на ФГА и Кон-А бласттрансформацией.

Дифференцировка т лимфоцитов в тимусе

Стволовая гемопоэтическая клетка, мигрирующая в тимус, превращается (дифференцируется) под влиянием тимического микроокружения в Т-лимфоцит. Цель дифференцировки:

  • обучить распознаванию чужеродного материала, попавшего в организм, и его разрушению (т. е. осуществлению киллинг-эффекта);
  • создать толерантность по отношению к собственным (self) антигенам.

Тимус играет главную роль в этих процессах, поскольку является тем органом, где происходит антигеннезависимая дифференцировка Т-клеток и создание (генерирование) чрезвычайно разнообразного набора (репертуара) антигенраспознающих Т-клеточных рецепторов.

Вначале стволовая гемопоэтическая клетка попадает в корковую зону тимуса и превращается в ранний предшественник Т-лимфоцита. Фенотип этой клетки, следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+ CD4-, CD8-, т. е. характеризуется наличием Т-клеточного распознающего рецептора, в составе которого имеются альфа- и бета-цепи, CD3 структура, но отсутствуют молекулы CD4 и CD8.

Далее, здесь же в корковой зоне тимуса, под влиянием тимического микроокружения, гормонов тимуса и, особенно, ИЛ-7 ранний предшественник Т-лимфоцита превращается в незрелый Т-лимфоцит, фенотип которого следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+, CD4+, CD8+. Набор таких мембранных структур говорит о том, что данная клетка способна:

  • распознать любой антиген с помощью ТАГРР-альфа, бета;
  • после распознавания передать сигнал внутрь клетки для ее активации с помощью CD3 структуры:
  • превратиться как в CD4+ (хелпер), так и в CD8+ (киллер) клетки при развитии эффекторного звена иммунного ответа.

На следующем этапе дифференцировки незрелый предшественник Т-лимфоцита переходит в мозговое вещество тимуса, где завершается тимический этап созревания. При этом происходят два важнейших события:

  1. индуцируется толерантность к аутоантигенам; таким образом, минимизируется возможность развития аутоиммунного заболевания;
  2. происходит разделение Т-лимфоцитов на две субпопуляции: CD4+CD8- (хелперы) и CD4-CD8+ (киллеры) (не нужно забывать, что на их мембране сохраняются молекулы ТАГРР-альфа, бета и CD3). Этот этап также реализуется при важном участии ИЛ-7.

Покидая тимус, зрелые покоящиеся Т-лимфоциты, которые находятся в G(O) стадии клеточного цикла, расселяются в Т-зоны периферических лимфоидных органов. Такие Т-лимфоциты характеризуется следующими свойствами:

  • способностью распознавать чужеродные антигены, которые презентируются ему в виде пептида с помощью молекул ГКГ класса I и класса II, и развивать эфферентную часть иммунного ответа;
  • неспособностью распознавать большинство аутологичных антигенов, как в растворимой форме, так и в виде молекул на мембране клеток. Это главное препятствие на пути к развитию аутоиммунного ответа.

Часть Т-лимфоцитов, покидающих тимус, все же способна распознавать аутоантигены, однако такие Т-лимфоциты (и В-лимфоциты) либо подвергаются делении (разрушению) в периферических органах, либо находятся в состоянии анергии (неспособности к активации и реализации эфферентной части иммунного ответа).

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) представлены тремя субпопуляциями: т. н. нулевыми Т-хелперами (Тх0), которые дифференцируются в Т-хелперы 1-го типа (Tx1) и 2-го типа (Тх2). В этой дифференцировке основную роль играют ИЛ-12, ИЛ-2, гамма-интерферон, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-5.

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) участвует в распознавании атигенногопептида, который презентируется с помощью молекул ГКГ класса П. В этом случае для активации Т-лимфоцита необходим дополнительный, костимуляционный сигнал.

Ссылка на основную публикацию
Шишка под кожей на шее у кота
У кота под шеей странные шишки Здравствуйте. У меня вопрос к кошатникам. В последнее время,у моего кота,под шеей появились шишки....
Шишка в горле причины возникновения, что делать
Шишка в горле: причины появления, описание и особенности лечения Шишка в горле мешает свободно глотать и дышать. Иногда такие образование...
Шишка в горле причины появления, описание и особенности лечения
Злокачественные опухоли ротоглотки Эти опухоли возникают в пространстве, ограниченном сверху проекцией твердого неба на заднюю стенку глотки, снизу - уровнем...
Шишка под мышкой фото, причины, симптомы, лечение Кожные болезни
Что делать, если под мышкой прощупывается шишка? Шишка под мышкой способна напугать. Это, несомненно, патологическое новообразование. Правда, оно не всегда...
Adblock detector